Cell：经改造后携带Myomaker和Myomerger的包膜病毒有望治疗杜兴氏肌肉萎缩症

美国辛辛那提儿童医院分子心血管生物学部门的Doug Millay博士一直致力于揭示骨骼肌发育的最基本机制。他在研究两种名为Myomaker和Myomerger的“促融剂（fusogen）”如何介导肌肉干细胞产生成熟肌肉细胞从而构建人类赖以运动、呼吸和生存的组织方面一直处于领先地位。

如今，Millay及其同事们的一些基本发现正在转化为对杜兴氏肌肉萎缩症（Duchenne muscular dystrophy, DMD）患者的潜在治疗。在一项新的研究中，他们发现在小鼠身上，经基因改造后携带Myomaker和Myomerger的改良包膜病毒会导致与肌肉细胞之间的特异性融合。因此，这种改良病毒可被用作载体，递送肌肉功能所需的一个在DMD患者身上发生了突变的重要基因。相关研究结果于2023年4月18日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Enveloped viruses pseudotyped with mammalian myogenic cell fusogens target skeletal muscle for gene delivery”。

(资料图片仅供参考)

在这项新的研究之前，一个关键的未知数是像Myomaker和Myomerger这样主要在细胞上发挥作用的蛋白，是否能在病毒上发挥作用。论文第一作者、辛辛那提儿童医院分子心血管生物学部门成员Sajedah Hindi博士接受了挑战，测试了这个想法。

Hindi首先设计了一种将Myomaker和Myomerger放在病毒表面的策略，并发现它们在体外培养的细胞中具有功能性。她继续利用她在骨骼肌生物学方面的丰富经验，在小鼠身上测试这种新型载体的功效。

Millay说，“这种改良的病毒载体似乎是一种有希望的工具，可以递送一个在DMD患者中是缺乏的基因，而且这个基因是潜在终身供应的。这种载体的独特优势提供了一个机会，对针对无数肌肉疾病的基因疗法产生重大影响。”

什么是DMD？

DMD是一种罕见的、致命的遗传性肌肉疾病，它的特点是缺乏一种关键性的叫做抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的膜稳定蛋白，从而导致进行性肌肉退化和虚弱。DMD主要影响男孩，全世界每3500名男性新生儿中就有1人患上这种疾病。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.03.033。

医生通常在儿童3至6岁时诊断这种该病，因为他们出现了明显的肌无力的早期症状，如坐、站或走路的能力延迟，以及学习说话的困难。随着时间的推移，DMD会变得致命，因为肌肉退化会破坏肺部和心脏功能。

目前尚无治愈方法。然而，通过物理疗法和药物治疗某些症状，许多人的寿命已经延长，生活质量也得到改善。一些基因治疗临床试验正在评估使用腺相关病毒（AAV）作为递送载体，而且这类策略有望奏效。然而，新型载体，比如Millay及其同事们描述的称为慢病毒的包膜病毒，有可能改善治疗肌肉萎缩症所需的治疗性蛋白的长期递送。

改良的慢病毒在小鼠模型中显示出优势

Hindi和合作者花了大约四年时间才完成这项研究所涉及的一系列实验。他们的研究结果包括：（1）证实了骨骼肌促融剂Myomaker和Myomerger可以替代病毒促融剂，并将病毒与细胞融合在一起；（2）特异性地显示经过经过基因改造后携带Myomaker（Mymk）和Myomerger（Mymg）的基因组整合慢病毒可以选择性地感染骨骼肌，以递送治疗性“货物”，即一种称为 “mDystrophin”的抗肌萎缩蛋白的小型化形式；（3）记录了模拟人类DMD的小鼠在用这种方法治疗后显示出改善，最重要的是，接受治疗的小鼠的横膈膜肌肉变得更强壮，突出了缓解DMD晚期出现的呼吸问题的潜力；（4）证实了这种病毒载体到达了肌肉干细胞，表明这种治疗有可能带来持久的好处，而且在一些接受治疗的肌肉中，功能的改善持续了6个月以上，而在11个月后检测到了正在进行的健康肌纤维产生的信号：（5）进一步揭示了接受治疗的小鼠的免疫系统并不识别这种病毒载体，这表明如果需要，重复给送将是可能的。

接下来的步骤

要将这一发现进一步转化为一种有朝一日能使DMD患者受益的治疗方法，还需要进行更多的研究。甚至还需要更多的研究工作来确定哪些其他肌肉疾病可以用这种慢病毒载体来治疗。

Millay说，“我们设想这种将肌肉内自然发生的过程转移到病毒载体上的策略可能会彻底改变向骨骼肌递送治疗性蛋白，以缓解相关的遗传性疾病，比如肌肉萎缩症和与肌肉损失、虚弱有关的疾病。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Sajedah M. Hindi et al. Enveloped viruses pseudotyped with mammalian myogenic cell fusogens target skeletal muscle for gene delivery. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.03.033.